Прививка от дизентерии

Прививки от дизентерии не существует. В медицине первая прививка от дизентерии взрослым изобретена Шигой и успеха не имела. На месте ввода препарата мёртвых бактерий серогруппы 1 возник абсцесс. Гной откачали при помощи дренажа. Полвека спустя, в период Второй мировой войны, успехов в этой области не наблюдалось.

До нахождения Кийоши Шигой палочек в кале больных дизентерией обнаружили амёбы. Этому не придавали значения 30 лет. В 1925 году выдвинули робкую гипотезу о дуализме причин, вызывающих недуг. Идея была отметена научным миром. В 1933 году на выставке в Чикаго пострадало от амёбиаза 100 человек. Вакцина от дизентерии пригодилась бы медикам. Не было прививки и чёткого разграничения шигелл с амёбами.

Классификация

Кратко дадим классификацию шигелл. Серогруппы бактерий именуют по возрастанию буквами латинского алфавита, в российской литературе используют арабские цифры:

1. Группа А – dysenteriae.
2. Группа В – flexneri.
3. Группа С – boydii.
4. Группа D – S. sonnei.

Каждая группа особенна. Первую открыл Шига в 1897 году, прививку вколол собственноручно. Использовался убитый температурой выращенный штамм, взятый от больного. Единственный вид, выделяющий опасный токсин, провоцируя смертность до 40%. Эпидемия в Японии конца XIX века уносила каждую пятую жизнь.

Идеи вакцинации не сильно отличаются от предложенного Шигой. Методы подкреплены научными исследования. Кийоши в 1936 году выражал надежду, что прививка от дизентерии будет изобретена. Прошло сто лет с его пламенной речи на мероприятии, посвящённом трёхсотлетию Оксфорда, и потомки наблюдают первые робкие шаги в этом направлении.

Причина – спасаться должны сами утопающие. Посмотрите за окно: кто подаст руку БОМЖам? Нельзя спасти всех. В Израиль приходил Христос, лечил болезни – его распяли.

Возможность создания вакцины

Серогруппы не охватываются единой вакциной. Для каждой гипотетически создаётся уникальная. На англоязычном домене нашли документ о текущем статусе разработок в области вакцины против дизентерии. Дата издания – 3 июня 2016 года.

Статус разработки вакцины против дизентерии

Бумага начинается с общеизвестной информации о гибели 34 тыс.детей в 2013 году от дизентерии. Опустим призывы к мытью рук, информацию о недооценённой распространённости заболевания. Полезные сведения:

1. Возможность создания вакцины с использованием слабых мест в виде общих антигенов, узкоспециализированной направленностью: на Флекснера 2а, 3а и 6, Зонне.
2. Модель кератоконъюктивита морских свинок, воспаления лёгких мышей похожа на развитие человеческой дизентерии.
3. После выработки первых годных решений нужны будут широкомасштабные испытания вакцины на человеческом материале.

Данные ПЦР показывают возможность создания результативного и дешёвого препарата для массовой защиты.

Обзор выработки концепции единой вакцины

Лицензированных вакцин, вырабатывающих иммунитет к шигеллам нет. Исследования на животных достигли успеха. 12 приматов заразили C. flexneri 2а, но не выявились признаки развития заболевания. Учёные сумели защитить обезьян на 100%. Разработанную модель опробовали на 6 добровольцах. Операция увенчалась успехом:

• 100% защита против штамма Зонне.
• 70% защита против штамма Флекснери.

Выявлена взаимосвязь механизма формирования защиты с возрастом. Объясняется естественной приспособленностью взрослых к инфекциям. Иммунитет формируется ввиду попадания в организм малого количества шигелл из внешней среды.

Антитела в крови пациентов по большей части отличаются узкой специализацией. Направлены против единственного О антигена, связанного с липополисахаридом. Задача медиков – создание памяти среди В-лимфоцитов, чтобы обеспечить долгосрочный эффект. Специфическое действие антител показывает малую активность в отношении серогрупп. Параллельно обнаруживаются модификации Т-лимфоцитов.

Бактерия шигелла

Решено: создание универсальной вакцины – слишком дорогостоящее мероприятие. Учёные занялись выявлением распространённых штаммов, чтобы нацелить будущую вакцину. Распределение данных:

1. Шигеллы Зонне – 24%.
2. Шигеллы Флекснера 2а и 3а – 30%.
3. Шигеллы Флекснера 6 – 11%.

Охват названных штаммов составляет две трети случаев. Перечисленные из серогруппы Флекснера содержат упомянутый антиген – возможно создание единой вакцины на указанные случаи с выработкой долговременного иммунитета.

Деление вакцин по стоимости

В толстой кишке бактерии крепятся к складчатым клеткам, вторгаются внутрь, уничтожая. Полагают: возбудитель дизентерии попутно поражает окружающий эпителий. Распространение происходит при помощи VirG белка. Процесс вызывает ответную реакцию организма – выработку хемокинов и цитокинов (IL-8). Попутно шигеллы заражают клетки собственными белками для модулирования иммунного ответа. Со временем клетки В и Т-лимфоцитов настраиваются на специфические антигены микроба, организм побеждает инфекцию.

Часть вакцин использует идею введения ослабленных палочек. В формировании защитной реакции участвуют антигены модифицированных плазмидов Ipa A и Ipa B. Результирующий ответ складывается из системного и мукозного. Кал привитых содержал повышенное количество В-лимфоцитов памяти. Признак планируется использовать для проверки долговременности формируемого иммунитета.

Антитела отслеживают в сыворотке крови. Концентрация мала, требуются чувствительные методики анализа. Изобретаются методы оценки эффективности прививания. В выработке технических решений помогают морские свинки (шигеллы вызывают конъюктивит), крысы. Результат отрабатывается на макаках.

Результативность препаратов не доказана. Планируется использовать малоразвитые страны для проведения широкомасштабных испытаний на детях (пик возрастной категории – 2 года). Предполагается, что вакцинация не сумеет на 100% защитить человека от действия патогенной шигеллы. Внимание уделяется степени развития симптомов заболевания (после проведённой прививки).

Шигеллез часто приводит к возникновению артрита – в случае с вакциной этого не ожидается, т.к. действие бактерий кратковременное. Рассматривается вариант совместного введения препарата с прививками от холеры, кишечной палочки. Инфекции будут способствовать скорейшей выработке иммунитета.

Список разрабатываемых вакцин

• Клеточные:

1. guaBA-based live attenuated. Вакцина шигелл с мутировавшим геном guaBA, отвечающим за выработку гуанина. Прошла предклинические испытания, разработка на первой фазе. Разработчик – Университет Мэрилэнд.
2. virG-based live attenuated. Вакцина шигелл с мутацией гена (удаление 212bp) VIRG, отвечающего за размножение. Разработка во второй фазе. Разработчик – Силвер Спринг (штат Мэрилэнд, США).
3. ShigETEC. Вакцина ослабленных шигелл, вводимая как источник экспресированных антигенов, служащих для выработки иммунитета. Стадия предклинических испытаний. Разработчик – EveliQure Biotechnologies GmbH (Вена, Австрия).
4. Truncated Shigella. Вакцина шигелл с удалённым из ДНК участком кодирования О-антигена (см. выше). Стадии предклинических испытаний. Разработчик – Интернациональный институт вакцин (Сеул, Южная Корея).
5. Ty21a typhoid vaccine expressingShigellaLPS. Смешанный препарат из шигелл и сальмонелл. Находится на стадии предклинических испытаний. Разработчик – Protein Potential LLC (Роквилль, штат Мэрилэнд, США).
6. Inactivated trivalentShigellawhole cell. Шигеллы, ослабленные формалином. Первая фаза разработки. Авторы – PATH и WRAIR (США).
7. Heat Killed Multi Serotype Shigella(HKMS) vaccine. Перечисленные выше 6 серотипов, убитый путём нагревания. Механизм в стадии предклинических испытаний. Разработчик – NICED (Калькутта, Индия).

• Гликоконъюгат:

1. Chemically prepared glycoconjugate. Химически изготовленный полисахарид, связанный с несущим белком. Препарат упоминается на русскоязычных сайтах. Летом 2016 года находился в третьей стадии испытаний. Разработчики – LDMI NICHHD, NIH (штат Мэрилэнд, США).
2. Recombinant glycoconjugate. Биконъюгат специфического полисахарида. Достиг второй стадии. Разработчик – Limmatech Biologics AG (Шлирен, Швейцария).
3. Synthetic glycoconjugate. Используется синтетический полисахарид, имитирующий действие SF2a O-SP. Стадия предклинических испытаний. Разработчик – Институт Пастера (Париж, Франция).

• Основанные на антигенах:

1. Invaplex. Макромолекулярный комплекс второго поколения, состоящий из антигена LPS шигеллы и секретирующей системы третьего типа (Ipa A, Ipa C, Ipa D). Пока в стадии предклинических испытаний. Разработчик – WRAIR (Мэрилэнд, США).
   

   Исследования макромолекулярного комплекса
2. GMMA. Генетически полученный участок клеточной мембраны шигеллы с белками антигенов LPS. Достиг первой фазы испытаний. Разработчик – Институт вакцин имени Шлаво Беринг (Сьенна, Италия).
3. OMV. Участки внешних мембран шигелл, скреплённые наночастицами. Стадия предклинических испытаний. Разработчик – Институт Наварра (Наварра, Испания).

• Клеточные подсистемы:

1. DB Fusion. Белок двух антигенов, плазмид Ipa B и Ipa D систем третьего типа. Находится на стадии предклинических испытаний. Разработчик – PATH (Вашингтон, США).
2. 34 kDa OmpA. Консервированные и взаимно активные участки мембран шигелл штамма flexneri 2a. Занимает стадию предклинических испытаний. Разработчик – NICED (Калькутта, Индия).

Широкомасштабные испытания недалеко. Если прививка против дизентерии бесплатная, пробуйте. Перечень штаммов приведён выше. Учитывая географические особенности, не случайно, что Индию заинтересовал flexneri 2a. Эта дизентерия свирепствует в развивающихся странах.

Клеточные вакцины

Фирмы поставляют ослабленные клетки шигелл. Чтобы бактерия не размножалась, ДНК изменяется. Изменение гена VIRG не даёт инвазии проникать внутрь клеток организма, guaBA ограничивает рост популяции за счёт подавления синтеза необходимой аминокислоты. Проведены исследования некоторых модификаций в Бангладеш.

Оценивается потенциал шигелл, не экспрессирующих антигены LPS-O за счёт целенаправленного изъятия соответствующего участка ДНК. Внедряются модификации с изменённым видом белков – слой LPS сильно урезан. Предполагается уберечь организм от инфекции, оставив способность штамма вырабатывать иммунитет.

Одна вакцина создана на основе прививки от брюшного тифа с уклоном на экспрессию генов LPS. Некоторые идеи копируют задумки Шиги. Разница – препарат вводится перорально.

Конъюгаты

Вакцинация против дизентерии основана на искусственном синтезе антигенов LPS-O. Иммунный ответ слабый. Метод введения – внутримышечная инъекция – прививка.

Антигенные

Ведутся исследования по усилению действия исходного антигена PLS-O путём комбинации с другими химическими соединениями.

Клеточные подсистемы

Попытки соединить в вакцине лекарство от всех видов дизентерии: Зонне, Флекснера, Бойди, Шига.

Коммерческий интерес

Выгода от разработки вакцины была бы гораздо выше, имей последствия более серьёзный характер. При низкой численности больных в развитых странах экономический интерес создания препаратов невысокий.

Противопоказания

Опишет противопоказания тот, кто собрался вакцинировать людей. Принципы действия каждого препарата уникальны. Исследования на побочные действия едва ли проводились.